糖药物是具有生物活性的动物、植物、微生物和海洋生物来源的糖类化合物及其衍生物是一类重要的药物。糖结构的多样性决定了药物糖生物活性的多样性。
第一类药物糖为动物来源的多糖类药物,如肝素、低分子肝素、透明质酸、硫酸软骨素等黏多糖类化合物,是开发最早、临床应用广泛的多糖类药物。这类药物能够参与、影响和调控人体代谢和生理功能。例如肝素是一种来源于猪肠黏膜的硫酸化的糖胺聚糖,具有抗凝血活性,在心血管疾病的防治方面具有广泛的用途。据中国医药信息网报道,2006年肝素类药物的年销售额在30亿美元以上。肝素是我国最重要的生化原料药出口品种之一,据中国医药保健品进出口商会统计,2005年我国肝素及肝素亚类出口数量为96.97吨,同比增长49%,出口额为7527.32万美元,同比增长了54%。我国肝素共出口到36个国家和地区,主要出口市场是美国、德国、法国、意大利和印度,所占世界肝素原料药贸易份额高达87%。随着心脑血管疾病患者的增多,肝素的需求量仍将进一步增加,该产品市场发展潜力巨大。透明质酸是一种高分子非硫酸化糖胺聚糖,临床用于眼科手术用黏弹剂、滴眼液和骨科用关节滑液,2005年医用透明质酸应用的相关市场规模为5亿美元,预计透明质酸市场将以每年15%的比例持续增长。硫酸软骨素是一种来自动物软骨组织的硫酸化糖胺聚糖,临床用于消炎与治疗骨关节炎,2004年世界硫酸软骨素的市场份额约为10亿美元。
第二类药物糖为植物和微生物来源的多糖类药物,具有免疫调节和抗肿瘤活性。众所周知,尽管化疗药物是目前临床上治疗恶性肿瘤最常用的药物,但是这类药物在杀死肿瘤细胞多糖类药物一般无明显的毒副作用,所以越来越多的多糖药物用于肿瘤的治疗或辅助治疗。目前香菇多糖、裂褶菌多糖、灵芝多糖、茯苓多糖等真菌多糖以及黄芪多糖、人参多糖等高等植物多糖作为免疫调节和抗肿瘤(辅助)药物在临床上得到广泛的应用,效果显著。以香菇多糖为例,据2006年9月中国医药信息网报道,香菇多糖注射剂3年来销售额保持高速增长,年平均增长率达55%,2005年全国样本医院销售金额已达1.2亿元人民币,成为化疗治疗中的常用免疫增强剂。值得一提的是,近年来国内多家研究机构从中药中提取了大量的具有多种药理活性的多糖类药物,部分已经进入临床或临床前研究阶段,显示了良好的开发前景。
第三类药物糖为多糖类衍生物,如中国海洋大学开发的藻酸双酯钠(PSS)即为硫酸化修饰的海藻多糖。藻酸双酯钠自1986年在青岛成功实现产业化以来,目前全国生产厂家已达60余家,总产值已超过30亿元,利税10亿元。山东大学研制的低分子肝素、超低分子肝素等是利用化学法或酶法降解得到的新型糖类药物,表现出了较好的市场前景。
第四类药物糖为糖蛋白类药物。据统计,目前已获准用于临床和正在开发的蛋白质类药物83%是糖蛋白。主导当前全球生物技术药物市场的重组人促红细胞生成素(EPO)、干扰素、集落刺激因子和组织纤溶酶原激活剂均为糖蛋白药物。2005年仅EPO全球销售收入就高达105亿美元。糖基化对增加蛋白质的稳定性、提高药物生物利用度具有重要意义。此外人工调控和蛋白质类药物的糖基化还有望发现新型的具有完全自主知识产权的蛋白质类药物。
本研究方向围绕糖药物方面的应用进行糖工程技术的研发和技术集成。主要研究项目为:
(1)利用化学生物酶法大量合成岩藻糖基化寡糖及其水凝胶聚合物在医学中的应用,国家自然科学基金,2006-2008。
(2)糖生物学Ⅰ-糖酰胺酶的研究与应用,国家自然科学基金,2005-2007。
(3)糖基化β-干扰素的研究及开发应用,横向,2005-2007。
(4)N-糖苷内切酶F在酿酒酵母表面的高效表达,教育部博士点基金,2004-2006。
(5)LMWH-SOD结合物构效关系及其防治脑缺血再灌注损伤研究,国家自然科学基金,2003-2005。
(6)多硫酸寡糖抗哮喘分子作用机制的研究,国家自然科学基金,2004-2006。
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