正大天晴提出无效宣告请求的“低剂量艾替开韦制剂及其应用”专利权被宣告无效——

  仿制药，因其自身研发成本低，价格远低于原研药，在社会上得到广泛使用。因此，在原研药专利到期后，仿制药的上市成为一种让更多人用得起药的有效途径。专利设置有效期的原因也正是要平衡发明者和社会公众之间的利益。即便如此，医药企业开发和生产销售仿制药同样面临着侵犯原研药企业其他专利权的风险。

  企业如何合理合法地开发、生产仿制药？在产生药品专利权纠纷后如何应对？日前，江苏正大天晴药业股份有限公司（下称正大天晴）提出无效宣告请求的“低剂量艾替开韦制剂及其应用”专利权被宣告无效，让其因首仿抗乙肝病毒药物“恩替卡韦片”（商品名为“润众”，恩替卡韦也称艾替开韦）而与跨国生物制药公司百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Company，下称百时美施贵宝）产生的专利权纠纷彻底画上句号，可谓是一场仿制药开发企业破除专利障碍的胜利，也为我国相关企业提供了更多启示。

  提前布局方能规避风险

  正大天晴开发仿制药“恩替卡韦片”的时间可以追溯到15年前。2005年，百时美施贵宝公司的原研药专利“制备羟甲基（亚甲基环戊基）嘌呤和嘧啶的方法”（恩替卡韦核心专利）还有1年到期。也就是在这一年，百时美施贵宝提交了“低剂量艾替开韦制剂及其应用”的专利申请。

  “创新药研发十分不易，公司很尊重原研药的知识产权。但是专利保护是对创新成果在一定期限内的保护，一些药企为延长保护期限所设置的专利壁垒也应积极破除。”正大天晴副总裁耿文军在接受中国知识产权报记者采访时表示。

  彼时刚任职正大天晴知识产权总监的耿文军带领团队展开了专利分析。她发现，百时美施贵宝已经对该药物开展了广泛的专利布局。除即将到期的核心专利外，其制备和制剂技术受到严密的专利保护。为此，正大天晴聘请专家团队研发新的制备工艺和制剂技术，用新技术制备的产品达到国家药品监督管理局对该药品纯度和杂质含量的要求。其设计的拥有自主知识产权的全新合成工艺路线和制剂可以确保在不侵犯他人专利权的情况下，生产制备仿制药。而“低剂量艾替开韦制剂及其应用”专利是在制备工艺中对恩替卡韦使用剂量进行了限定。耿文军和团队认为，在创新药作为核心专利的物质专利已经到期的情况下，并且已经有大量文献记载恩替卡韦动物实验和临床试验的前提下，通过使用剂量加上常规的辅料进行专利保护并不合理。

  2010年，正大天晴推出其首仿的“恩替卡韦片”，市场反映良好。而在1年后，百时美施贵宝发起了对正大天晴的专利侵权诉讼，认为其侵犯了“低剂量艾替开韦制剂及其应用”发明专利权。基于此前所做的充足的知识产权分析，正大天晴迅速就该专利向国家知识产权局提出无效宣告请求，该专利部分权利要求被宣告无效。纠纷进入司法程序后，北京市第一中级人民法院很快作出了正大天晴产品“润众”不侵犯专利权的判定。

  虽然没有了侵权诉讼的压力，耿文军认为仿制的恩替卡韦仍存在相关隐患，继续向北京市第一中级人民法院提出专利权无效的行政诉讼，在其维持了此前的无效宣告请求决定后，正大天晴又向北京市高级人民法院提起诉讼。经历两次失败后，此次耿文军十分谨慎，组织团队再次对庭辩的材料一点点梳理，细化解释其中的技术性词汇，总结案件争议焦点，在庭审当天出庭进行阐述，北京市高级人民法院认可了正大天晴的专利权无效宣告请求。其后，百时美施贵宝运用司法救济程序向最高人民法院申请再审的请求被驳回，北京市高级人民法院的判决生效。此次，国家知识产权局正式宣告“低剂量艾替开韦制剂及其应用”专利权无效。

  “2015年，我们研发的‘恩替卡韦片’的发货量与2014年相比增长了50%，这与2014年底专利无效案最终判决结果有密切联系，说明没有侵权隐患的专利为仿制药销售增加了底气。”耿文军告诉记者。

  注重策略也要重视创新

  多年来，正大天晴推出了注射用地西他滨、甲磺酸伊马替尼胶囊、达沙替尼片等多种首仿产品，一度被业内誉为“首仿之王”。

  “针对仿制药专利布局的不同情况应制定不同的知识产权方案，策略要正确、战术要快。”耿文军举例，如注射用地西他滨是等到其专利权被宣告无效后进行仿制；甲磺酸伊马替尼胶囊仿制药开发是对其适应症专利进行了规避研发。此外，企业还可以对一些缺乏新颖性、创新性、实用性的专利提出无效宣告请求，消除专利壁垒。

  尽管已经在仿制药知识产权工作中积累了丰厚的经验，耿文军仍然表示，企业进行仿制药开发不应是最终目的，而应根据市场需求，在某一治疗领域深度研发布局，保证患者治疗周期用药的连贯性。这也是正大天晴的药物研发方向。“我们会研究这一领域的知识产权，如果当前已经有相应技术，公司就进行仿制药研发；如果当前还没有相关技术，公司就攻关创新药。”耿文军告诉记者，当前，正大天晴的仿制药还在陆续推出中，但该公司已经将大部分工作投入到创新药的研发布局，推动药品创新，更好地为患者服务。

  “仿制药面临的专利风险主要有：原研药企可能围绕一种药品布局了多件专利，难以一一回避或无效。同时，提出专利权无效宣告请求也容易将仿制药企拉进专利纠纷的泥淖，进行诉讼持久战，消耗仿制药企的时间和资源，甚至影响仿制药企的业内形象。”上海大学知识产权学院副院长袁真富表示，我国企业投入仿制药研发，首先应针对性地建立专利数据库，定期更新，及时掌握国内外相关药品的专利动态；其次，在开发仿制药时，应当做好尽职调查，特别是对被仿制药企的专利进行详细的调查，确认专利是否到期或失效，或者通过专利回避设计或提出专利权无效宣告请求等方式，避免侵犯创新药的专利权。此外，有的专利药可能并未完整披露相关技术信息，需要在仿制中探索创新，不断累积研发经验，提升药品仿制质量。

  在袁真富看来，正是知识产权的保驾护航，才让许多制药巨头有动力去从事新药研发，并通过专利收回巨额投资。专利药和仿制药是共生的关系，也是同业竞争的必然。但药企的发展目标不能以仿制为终点，应以创新药为终极发展目标。同时，药企的发展壮大不能完全依赖于仿制，需要根据企业的实际情况进行更大的原创投入，或适时调整企业研发战略。